T-DXd是新一代抗体偶联药物（ADC）中最闪耀的明星，树立HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+ABC）二线治疗新标准，为全球提供首款HER2低表达（HER2-L）的精准治疗方案。在近日举行的2023年ASCO大会上，乳腺癌ADC治疗领域有多项最新研究结果披露，这些研究证实T-DXd在老年人中同样安全有效，且无需考虑ESR1、PIK3CA等耐药突变的影响；此外，T-DXd在泛瘤种人群以及多靶点DXd-ADC在乳腺癌患者中均展现积极疗效。
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编者按：T-DXd是新一代抗体偶联药物（ADC）中最闪耀的明星，树立HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+ABC）二线治疗新标准，为全球提供首款HER2低表达（HER2-L）的精准治疗方案。在近日举行的2023年ASCO大会上，乳腺癌ADC治疗领域有多项最新研究结果披露，这些研究证实T-DXd在老年人中同样安全有效，且无需考虑ESR1、PIK3CA等耐药突变的影响；此外，T-DXd在泛瘤种人群以及多靶点DXd-ADC在乳腺癌患者中均展现积极疗效。《肿瘤瞭望》在ASCO大会现场邀请中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授解读如下。
01
《肿瘤瞭望》：这次ASCO大会报道了一项DB-01、02、03研究的汇总分析（摘要号：1006），探讨了不同年龄人群的疗效和安全性。您如何评价这项研究结果？
刘强教授：T-DXd是一个具有划时代意义的新型抗体偶联药物（ADC），DESTINY-Breast系列研究取得了众多突破进展。在HER2+ABC领域，DB-01、02、03研究从后线治疗到三线治疗、二线治疗节节推进，显示了令人惊艳的疗效；尤其是DB-03研究确立了二线治疗新标准。
我们知道，欧美国家的乳腺癌中位发病年龄大约为63岁，老年患者非常多；而我国的人口基数大，也有不少年龄偏大的患者。老年患者对抗肿瘤治疗的耐受性总体上要差一些，新型药物在这部分人群中的疗效和安全性一直是大家比较关心的话题。这次ASCO大会报道的这项DB-01、02、03研究的汇总分析，对分析此类人群而言非常有价值。因为DESTINY-Breast系列正在向晚期一线、早期（新）辅助治疗拓展，这些特殊人群的数据对其他研究也会有很好的启示。
在毒副作用方面，＜65岁和≥65岁人群的≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）（53.6%vs 65.5%）、严重TEAEs（24.3%vs 32.2%）、导致停药的治疗相关不良事件（TRAEs）（18.7%vs 25.4%）、导致减剂量的TRAEs（24.4%vs 28.8%）发生率整体上相似。对于大家比较关注的间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎，＜65岁和≥65岁患者的任何级别事件率分别为11.8%和17.5%，5级事件率则仅分别为0.9%和0.6%。总体来看，T-DXd治疗不同年龄人群是比较安全的。
从疗效和生存获益来看，两组人群的差别也不明显。例如DB-03研究中，＜65岁和≥65岁患者的ORR分别为78.8%和77.6%，中位PFS分别为30.4个月和25.1个月，中位OS均为未达到（NR）。
因此，综合本次ASCO报道的这项汇总分析来看，T-DXd治疗HER2+ABC患者，在＜65岁和≥65岁患者中的疗效是一致的，毒副作用也没有特别明显的区别。这些数据提示我们对65岁及以上的老年患者，在做好评估和监测的情况下，我们可以放心地使用T-DXd治疗。
02
《肿瘤瞭望》：DESTINY-Breast04为HER2低表达（HER2-L）患者提供首个有效的抗HER2治疗方案。这次ASCO大会还报道了该研究探索性分析（摘要号：1020），评估PAM50亚型及耐药突变对疗效的影响。请您介绍一下这项研究的重要启示。
刘强教授：DESTINY-Breast04研究是首个在HER2-L获得成功的大型3期试验，对于经治的HER2-L ABC患者，T-DXd可相较于医生选择化疗显著改善总体人群的PFS（9.9 vs 5.1个月，HR 0.50）和OS（23.4 vs 16.8个月，HR 0.64），HR+、HR-患者也有获益。该研究重新定义了抗HER2治疗分类。T-DXd的疗效可以不依赖于HER2通路激活，即使有低水平的HER2表达，我们也可以利用HER2靶点将杀伤作用极强的载荷DXd精准输送至肿瘤及周围，从而提高疗效。去年ASCO大会报道这项研究的结果曾引起轰动，使我们迎来了抗HER2治疗三分型的时代。
目前临床上的HER2表达主要基于免疫组化检测，有越来越多的研究尝试其他新的分子分型探讨。例如本次大会报道的这项探索性分析，采用PAM50分型以及两个耐药突变来分析HER2-L患者的T-DXd疗效影响。总体来看，不同PAM50内在亚型（Lumial A、Luminal B和HER2富集）均可从T-DXd治疗中获益，当然HER2富集的疗效更高。
在HR+患者的ctDNA检测中，T-DXd和TPC组分别有51.3%和54.0%存在ESR1突变，36.1%和41.6%存在PIK3CA突变，71.5%和70.2%存在CDK4/6i耐药标志。总体来看，ESR1突变、PIK3CA突变、CDK4/6耐药标志的患者也是都可以从T-DXd治疗中获益。这些耐药突变的患者本身预后较差，但T-XDd的疗效提高幅度并没有受到这些耐药突变的影响。
总之，这项探索性分析告诉我们，在使用T-DXd治疗时，不同PAM50内在亚型均有治疗获益；而且不需要担心ESR1突变、PIK3CA突变、CDK4/6i耐药标志的影响。
03
《肿瘤瞭望》：本次ASCO大会报道了T-DXd治疗泛瘤种的DESTINY-PanTumor02研究（摘要号：LBA3000），您如何看待这项研究结果？
刘强教授：我们知道HER2最早作为乳腺癌的治疗靶点，因其在其他实体瘤也存在表达或基因突变，后来也开始应用于肺癌、胃癌等其他实体瘤治疗，但是这些肿瘤的HER2表达比例相对偏低，大分子抗HER2疗效有限。T-DXd作为新一代ADC，高药物抗体比（DAR=8）、连接子可裂解和载荷膜穿透性带来的旁观者效应等，使其疗效不完全依赖于HER2表达水平。这次ASCO大会报道的DESTINY-PanTumor02研究，将T-DXd用于宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆道癌、胰腺癌、膀胱癌等泛瘤中晚期治疗中，结果显示除胰腺癌以外，大多数瘤种对T-DXd均有积极疗效，而且不同HER2表达水平（IHC 2+或3+）的患者均有治疗反应。
这项研究表明，T-DXd未来或许能够应用于很多肿瘤的治疗，而且有可能会超越以往定义的HER2+人群，为广大肿瘤科医生带来一种更加全面和广泛使用的药物方案。
04
《肿瘤瞭望》：本次大会另一项口头报告也引起大家关注，即HER3-DXd治疗晚期乳腺癌的2期研究（摘要号：1004）。您如何看待这项研究成果？
刘强教授：如前所述，T-DXd取得了非常大的成功，得益于药物机制方面的改进，比如载荷DXd的活性非常强的毒素，甚至可以用“剧毒”来形容。但是我们并非直接使用DXd，而是利用单克隆抗体将DXd精准运输至肿瘤细胞；此外，T-DXd的连接子可裂解，释放载荷可以穿透细胞膜带来抗肿瘤“旁观者效应”；而T-DXd的DAR高达8，大大提高了局部的载荷浓度。因此，T-DXd可以实现精准打击、强效杀伤的抗肿瘤威力。
这种药物优势还可以在其他靶点的ADC中进行复制，也就是说我们可以基于更多的分子靶点来设计ADC，例如HER3（HER3-DXd）、Trop-2（Dato-DXd）、B7-H3（DS-7300）等多个靶点的新型ADC。这次ASCO大会报道的一项2期研究的Part A结果，入组的HR+患者接受过0-2线化疗和内分泌＋CDK4/6i；TNBC患者接受过1-3线化疗。HER3-DXd在总体人群的ORR为35%，而且不同HER3表达水平（≥75%、25%～74%、≤25%）的患者均有治疗反应，疗效没有明显差异。
HER3-DXd的疗效不受HER3表达水平的影响，即使HER3低表达患者也有相当不错的疗效。这一点再次告诉我们，利用不同靶点抗体和高活性DXd偶联而成的ADC，可能都有不错的疗效，而且不依赖于靶点的表达水平。另外，该研究中HER3-DXd的安全性良好，常见的不良事件是恶心（50%）、疲劳（45%）、腹泻（36.7%）、呕吐（31.7%）、贫血（30%），≥3级TRAEs为32%，这些都是临床中比较可接受的毒副作用。
基于这些研究的积极数据，我们期待T-DXd、HER3-DXd等多靶点的新型ADC，能够广泛应用于不同瘤种的患者，为更多患者带来治疗希望。
刘强教授
教授，主任医师，研究员，博士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺外科主任
中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业
新加坡国立大学医学院外科博士
回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
亚洲乳腺癌协作组成员
中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员兼副秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病分会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员
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