当时EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的研究设计有两个思路。其一，不放弃全脑放疗，TKI和全脑放疗联合使用，或者先放疗后使用TKI，这是比较稳妥的做法。另一个思路是直接一线使用TKI，挑战全脑放疗作为标准治疗的地位。为了探索TKI取代全脑放疗是否有合理性，我们启动了II期CTONG0803研究，结果显示，对于EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者，单药使用厄洛替尼治疗脑转移病灶的有效率很不错，患者的中位生存时间数据也非常好。因此我们决定开展TKI挑战全脑放疗的BRAIN临床试验（CTONG 1201）。

 

III期BRAIN临床试验有以下看点：①设计方案：患者1:1随机分组，试验组接受埃克替尼（125 mg，tid）治疗；对照组接受放疗（30Gy/3Gy/10f）±化疗。这是5年前的设计，我们在2011年设计这个方案的时候，还受到许多人的质疑，但是我们坚持下来了。在5年后的今天，还没有别的研究能超越BRAIN研究的设计，我们预见到5年后脑转移治疗依然是个棘手问题。

 

②BRAIN研究设立了独特的评价指标。BRAIN研究要探索的问题是，在EGFR突变NSCLC脑转移病灶的控制方面，EGFR-TKIs是不是优于全脑放疗？因此BRAIN研究的主要研究终点是颅内疾病无进展生存时间（iPFS）。只顾颅内疾病，不顾患者的全身状况也是不行的，因此BRAIN研究的次要终点有颅外疾病无进展生存时间（PFS）。其他次要终点还有脑转移缓解率、患者的认知功能、总体生存率和两种治疗模式的安全性。

 

③BRAIN研究的入组患者病情较为严重，患者的脑转移病灶≥3个，至少一个可评价（measurable disease），这些患者的传统治疗选择是全脑放疗。我们不选择单个脑转移病灶患者，因为单个脑转移可用伽马刀或立体定向放疗解决。

 

④ BRAIN研究把埃克替尼作为研究药物是有理有据的。埃克替尼III期ICOGEN临床研究证明了埃克替尼的疗效可与吉非替尼媲美，而且埃克替尼的安全性很好，ICOGEN研究成果发布在《柳叶刀 肿瘤篇》。贝达公司给BRAIN研究提供了全力支持，而我们选择埃克替尼也有充分的依据。

 

⑤那么，相对全脑放疗，EGFR-TKIs能改善多长时间的疾病控制？根据既往回顾性研究结果，根据CTONG0803研究，根据IPASS研究结果，我们预计EGFR-TKIs的疾病控制时间能达到9-10个月左右，全脑放疗是 4-6月左右。我们做了保守估计，BRAIN研究设定全脑放疗组的颅内中位无进展生存时间为6个月，埃克替尼组的颅内无进展生存时间10个月，我们把“TKIs至少可改善4个月的疾病控制”作为指标。如果风险比HR为0.8或0.9也没有什么意义，因此我们大胆地把HR定为0.6。根据以上数据，BRAIN研究的样本量需要170例左右。

 

根据WCLC发布的BRAIN研究结果，对于有EGFR突变的肺癌脑转移患者，埃克替尼优于全脑放疗，WBRT组和埃克替尼组的iPFS分别为4.8个月 vs. 10.0个月，HR=0.56。WBRT组和埃克替尼组的PFS数据分别为3.4个月和6.8个月。最后的风险比和无进展生存结果和我们设计方案相差无几，多么难能可贵！预估的准确才保障了这个临床试验结果被大家接受。

 

有些人可能会产生疑问，为什么BRAIN研究中的PFS不像埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼既往研究中的PFS那么长呢？请大家注意，BRAIN研究纳入的是有脑转移、而且脑转移很严重的患者（≥3个脑转移），所以这个结果也是在预料之内。

 

至于BRAIN研究对未来的影响，显而易见，BRAIN研究可以改变临床实践。对于EGFR突变多发脑转移肺癌患者，我们强烈推荐一线使用埃克替尼治疗。就像BRAIN研究的评论人（discussant）、波兰Medical University of Gdansk的放疗专家Jacek Jassem教授所说：BRAIN试验是可能改变临床实践的研究（potentially a practice change study）。