根据2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的泛肿瘤II期临床试验KEYLYNK-007（NCT04123366）的数据，奥拉帕利联合帕博利珠单抗疗法对同源重组修复（HRR）突变和/或同源重组缺陷（HRD）阳性的晚期癌症患者，尤其是BRCA1/2突变患者，表现出良好的疗效。该联合疗法显示出可控的安全性，常见的不良反应包括贫血、恶心和疲劳，并且未发现新的安全信号（摘要CT004）。

 

KEYLYNK-007试验招募了携带HRR基因突变和/或HRD基因阳性的晚期肿瘤患者，这些患者不适合接受根治性治疗，并且在接受标准治疗后病情出现进展。符合条件的患者需未接受过PARP抑制剂和免疫疗法治疗，且ECOG体能状态评分为0或1。所有三个亚组的患者均接受奥拉帕利（每日两次，每次300 mg）联合帕博利珠单抗（每3周一次，每次200 mg）静脉注射，最多35个周期。亚组1最常见的肿瘤类型是胆道癌（12%）、胰腺癌（11%）、结直肠癌（9%）、平滑肌肉瘤（9%）和胃食管癌（8%）。亚组2最常见的肿瘤类型是前列腺癌（15%）、乳腺癌（15%）、结直肠癌（14%）、卵巢癌（10%）和胰腺癌（8%），最常见的突变位点包括ATM 27（26%）、CDK12（17%）、CHEK2（14%）、BRIP1（10%）和PALB2（10%）。亚组3最常见的肿瘤类型是卵巢癌（24%）、乳腺癌（17%）、非小细胞肺癌（10%）、结直肠癌（8%）和肉瘤（7%）。

 

 

★中位随访时间为13.4个月，BRCA1/2突变患者（亚组1；n=132）的主要终点客观缓解率（ORR）为27.3%（95%CI:19.9%-35.7%），其中完全缓解率（CR）为8.3%。疾病控制率（DCR）为64.4%。中位缓解持续时间（DOR）为19.1个月（95%CI:10.7-未达到[NR]），15个月DOR率为53.7%。

 

★中位随访时间为10.4个月时，携带HRR基因突变的非BRCA突变患者（亚组2；n=104）的ORR为11.5%（95%CI:6.1%-19.3%），CR率为1.9%；DCR为67.3%。此外，中位DOR为8.3个月（95%CI:4.2-NR），15个月DOR率为47.6%。

 

★中位随访时间为10.8个月，HRR野生型/HRD阳性患者（亚组3；n=96）的ORR为12.5%（95%CI:6.6%-20.8%），5.2%的患者达到CR。DCR为62.5%，中位DOR为11.5个月（95%CI:6.2-26.7个月）。15个月DOR率为41.7%。

 

表1.KEYLYNK-007试验疗效数据

 

★补充结果显示，亚组1、2和3的中位无进展生存（PFS）分别为4.4个月（95%CI:4.1-8.2）、3.7个月（95%CI:2.3-4.1）和4.1个月（95%CI:2.2-5.7）。12个月PFS率分别为31.6%、9.3%和12.0%。中位总生存（OS）分别为14.0个月（95%CI:11.5-17.4）、10.4个月（95%CI:7.9-14.6）和10.8个月（95%CI:8.3-15.5）。12个月OS率分别为57.2%、47.1%和47.9%。

 

★在总体安全性人群（n=322）中，84%的患者报告了任何级别治疗相关不良反应（TRAE），30%的患者报告了3-5级TRAE。其中一例TRAE导致患者死亡，5%的患者因TRAE而被迫停止治疗。最常见（发生率≥10%）的任何级别TRAE包括贫血（40%）、恶心（36%）和疲劳（15%）。≥3级TRAE包括贫血（17%）、恶心（1.2%）、疲劳（1.0%）、甲状腺功能减退（1.0%）、乏力（1.0%）和食欲下降（1.0%）。任何级别的免疫介导不良反应包括甲状腺功能减退（任何级别，16%；≥3级，1.0%）和甲状腺功能亢进（任何级别，5%）。

 

这是迄今为止规模最大的、经分子筛选、HRR基因突变或HRD阳性、泛肿瘤的晚期患者数据集。目前正在进行生物标志物分析，以寻找其他可预测疗效的生物标志物。

 

参考文献

Yap TA，et al.KEYLYNK-007:Tumor agnostic trial of olaparib plus pembrolizumab in homologous recombination repair mutation-and homologous recombination deficiency-positive advanced cancers.Cancer Res(2025)85(8_Supplement_2):CT004.